Доставка заказов PickPoint фото

Задать вопрос фото

Препараты серебра: вчера, сегодня и завтра

Щербаков А.Б. и др. (Фармацевтический журнал, 2006 №5, С 45-57)

Как известно, соединения серебра являются хорошими антимикробными препаратами и давно применяются в медицине. В индусской (аюрведической и религиозной) литературе упоминается об обеззараживании воды путем погружения в неё раскаленного серебра либо при длительном контакте с металлическим серебром при нормальных условиях [189].

В 1942 году обеспечение 30 000 рабочих (строительство дороги Бирма-Ассам, Индия) питьевой водой, обеззараженной серебром (в концентрации 0,01 мг/л), позволило остановить эпидемию холеры и дизентерии.

Исторически серебро использовали как в металлическом, так и в ионном виде. Наиболее распространенный препарат ионного серебра - нитрат серебра (AgNO3, ляпис). Применение ляписа в медицине (примерно с XVII века, «адский камень») основано на его антисептическом и прижигающем действии. В 1884 году акушер Карл Креде (Carl Siegmund Franz Crede) предложил использовать 1% раствор нитрата серебра для лечения случаев Ophthalmia neonatorum, вызванных Neisseria gonorrhoeae [34]. Данный шаг позволил сократить количество случаев «слепоты новорожденных» в немецких клиниках и сопоставим по своей значимости разве что с введением в 1846 году в акушерскую практику Земмельвейсом (Ignaz Philipp Semmelweis) обязательной обработки рук [35], заложившему основы современной антисептики.

Л.А. Кульский [32], один из отечественных пионеров использования соединений серебра (в том числе для целей водоподготовки, с 1930), ещё в начале прошлого века показал, что «серебряная вода» активнее хлора, хлорной извести, гипохлорита натрия и других сильных окислителей, в 1750 раз сильнее карболовой кислоты и в 3,5 раза - сулемы (в одинаковой концентрации).

Практическое медицинское использование серебра как бактерицида в России берет своё начало с 1907 г., когда Г.И. Сериков [243] впервые поставил опыты по обеззараживанию воды путем погружения в неё пластинок из чистого металлического серебра. В Советском Союзе активно продолжали данные исследования и антимикробные свойства серебра использовали в первую очередь для консервирования питьевой воды. Помимо питьевой воды серебро в СССР использовали для стерилизации фруктовых и виноградных соков [213], а также вина. В Одесском медицинском институте предложено использовать 6-8 мг/л серебра для пастеризации молока, 2.2-3.75 мг/л - при производстве сливочного масла, 20 мг/л - для обеззараживания куриных яиц способом погружения и 10 мг/л - при производстве яичной массы [214]; для борьбы с плесневением мяса в холодильных камерах [215], при варке желатины вместо сернистого газа (от 10 мг/л). Кроме пищевой промышленности серебро в СССР использовали для стабилизации микстур, настоев, глазных капель, для консервирования органопрепаратов [216, 217] (например, водного настоя алтейного корня [218]), для приготовления различных вакцин (например, тифозной [219]).

Непосредственно медицинское использование электрохимической «серебряной воды» в СССР практиковалось при желудочно-кишечных заболеваниях, язвенной болезни и холециститах [222, 223], воспалительных процессах зева, носа, глаз, поверхностных язвах и ранах [32]. Белецкий [224] использовал серебряную воду в дозе 20 мг/л после тонзиллэктомии в виде полосканий или орошений, Коломийченко [225] показал, что сроки заживления ран после тонзиллэктомии при лечении их серебряной водой наступают на 1 -2 дня раньше, чем при применении других средств (риванол, фурациллин, перманганат калия). Успешно применялось серебро в дерматологии и венерологии [226, 227], в качестве наружного средства (примочки и ванночки) при лечении дерматозов вирусного, дрожжевого, стрепто-стафилококкового и трофического происхождения [228] и при лечении ожоговых ран [229] (0,6% азотнокислого серебра). В 70-х годах прошлого века в клинике Киевского медицинского института водный раствор электролитического серебра использовали при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, в Первой поликлинике г. Киева - при воспалительных процессах зева и катаральных ангинах, в Пермском мединституте аэрозоли и электроаэрозоли с содержанием 5-10 мг/л Ag+ применяли в комплексной терапии острой хронической пневмонии [230]. Володкина [231] применяла анодную «серебряную воду» в виде орошений и апликаций для лечения язвенного гингивостоматита, многоформной экссудативной эритемы, длительно незаживающих язв, острого стоматита, грибковых стоматитов, воспалительно-дистрофической формы пародонтоза. Серебро применяли в офтальмологии [235, 236], в зубоврачебной практике [232-234] (в СССР создана и успешно применялась уникальная серебряная паста, которая оказалась во много раз эффективнее, чем применяемые ранее пасты из фосфат-цемента и резорцин-формалиновой смеси [233]). «Серебряную воду» применяли при лечении свищей и язв, образующихся в результате костного туберкулёза и туберкулёза лимфатических желёз (Уфимский тубдиспансер), и при лечении гнойных ран нетуберкулёзного происхождения (Башкирский медицинский институт) [32]. Гидроаэрозоли серебра и ионофорез ионизированным раствором серебра успешно применяли при лечении гриппа (тип А2-Гонконг и тип В1/Ленинград) [239] - длительность синдрома интоксикации гриппом в результате лечения снижалось в среднем на 2 дня и не отмечалась клиническая реакция III типа. Также полостным электрофорезом серебра лечили хронический гепатохолецистит [240]. Обобщая огромный клинический материал, накопленный советскими учеными в прошлом веке, П.А. Кульский подчеркивает, что «наличие большого количества различных сульфанилмидных препаратов и антибиотиков ни в коем случае не снижает значение в медицинской и ветеринарной практике серебряной воды, которая незаменима при лечении многих хронических заболеваний [241, 242]»

В 1920-ых годах в Америке «US Food and Drug Administration» для лечения ран одобрено коллоидное серебро [198], однако после появления антибиотиков (начиная с 40-х годов), медицинское использование препаратов серебра неуклонно снижалось. Только в 60-х годах, когда Мойер (Moyer, [199]) начал использовать 0.5 % растворы нитрата серебра на ожоговых ранах, соединения серебра были реабилитированы. В 1961 году Шмидт (Schmidt [220, 221]) предложил метод получения серебряной пудры (на лобелине) для лечения поверхностных ран и других поражений кожи. В обзоре [38] отмечается, что «...интерес к растворам нитрата серебра восстановил Moyer в 1965. На основании исследований in vitro и in vivo он показал, что 0.5 % раствор представляет собой МИК, при которой наблюдается антибактериальное действие (против Staphylococcus aureus, Haemolytic streptococci, Pseudomonas aeruginosa и E.coli)». В 1968 Фокс ввёл в медицинскую практику 1%-ый крем сульфадиазина серебра [200], который по сей день остается одним из ведущих наружных препаратов для лечения ожоговых ран.

Препараты серебра обладают значительным противовирусным действием. Ещё Л.А. Кульский [32] отмечал, что «по данным Липпельта, 1 мг/л серебра в течение 30 с вызывает полную инактивацию вирусов гриппа штаммов А1, В и Мистрис-штамма». В своё время значительные исследования в этом направлении выполнялись в Киевском институте общей и коммунальной гигиены (сегодня - институт гигиены и медицинской экологии) им. А.Н. Марзеева; Л.В. Григорьева [205] показала, что полная инактивация бактериофага кишечной палочки №163, вирусов Коксаки серо типов А5, А7, А14 достигается концентрациями серебра 0,5-5,0 мг/л.

Проблеме токсичности серебра посвящено большое количество отдельных работ и обзоров.

Научные токсикологические исследования серебра в России датируются концом XIX-го - началом XX-го века. Так, Родзевич [255] в 1903 году на большом экспериментальном материале изучил воздействие серебра на кровь, а также показал особенности его влияния при различных способах введения препаратов серебра в организм. Суммируя полученные данные, он пришел к выводу, что неодинаковая реакция организма на серебро, введенное разными способами, связана с тем, что при втирании и подкожных введениях серебро фиксируется кожей и клетчаткой, а при внутривенном введении оно довольно быстро удаляется из организма.

Сто лет клинических исследований, а также проявлений специфических и неспецифических эффектов, вызываемых серебром и его солями, систематизированы, например, ATSDR («Агентство по Токсичным Веществам и Зарегистрированным Заболеваниям» [64]). В этом документе, в частности, приводится крайне любопытная информация: за всё время исследования и наблюдения не было зарегистрировано ни одного смертного случая, связанного с действием данного тяжелого металла или его соединений.

С другой стороны, в лечебной практике использования серебра как антимикробного препарата обнаружена связь между серебром и выработкой иммунитета. Так, Гальперин [237] ещё в 1938 году показал, что «серебро, вступая в связь с ретикуло-эндотелиальной системой (РЭС), видоизменяется или входит в состав вырабатываемых ею веществ, обладающих способностью поражать возбудителя». К аналогичному выводу пришли авторы [238], которые считали, что терапевтический эффект препаратов серебра достигается в результате их стимулирующего действия на РЭС и усиления обмена веществ.

Серебро (особенно в ионной водорастворимой форме) токсично для водных организмов (аквакультур) [66, 67]. В то же время «токсичность серебра по отношению к млекопитающим сравнительно низка. У человека в течение 24 часов может наблюдаться концентрация Ag в сыворотке крови до 600 мкг/л и в моче 1100 мкг/л без клинических последствий... Наиболее важным является тот факт, что нет сообщений ни о какой мутагенной или канцерогенной активности соединений серебра» [68].

ВОЗ определила для серебра максимальную дозу, которая не вызывает обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье человека (уровень NOAEL - No Observable Adverse Effect Level) - 10 грамм. Таким образом, по методике ВОЗ человек, «съевший и выпивший» за свою жизнь (70 лет) суммарно 10 грамм серебра, гарантированно не должен иметь из-за этого никаких проблем со здоровьем. На основе этой величины и были сделаны рекомендации по толерантному (переносимому) содержанию серебра в питьевой воде - 100 мкг/л. Такая концентрация за 70 лет жизни даст половину уровня NOAEL, что заведомо безопасно для здоровья. По данным отечественных «Санитарных Норм и Правил» ПДК серебра в питьевой воде - 50 мкг/л. Аналогичный показатель принят как максимально допустимый уровень серебра в питьевой воде для многих штатов Америки [77]. Согласно рекомендации управления по охране окружающей среды (EPA), содержание серебра в дезинфицирующих препаратах для использования в больницах, других медицинских учреждениях, в быту и промышленности не должно превышать 32 мг/л.

По современным представлениям серебро не является незаменимым элементом, однако исследования на наличие серебра в животных организмах показали его повышенное содержание в клетках мозга (0,008% в золе), в ядрах нервных клеток, в железах эндокринной системы и радужной оболочке глаз. Ещё в работах 70-х годов приводятся сведения о содержании серебра в различных органах и тканях человека в норме [244] и при различных заболеваниях: туберкулезе [245], инфаркте миокарда [246], эпилепсии [247], раке [248, 249]. Наблюдаемые при этих заболеваниях изменения содержания серебра в крови и некоторых органах, по-видимому, связаны с перераспределением микроэлементов в организме человека в ответ на патологические изменения. По данным А.И. Войнара [207] серебро рассматривается как необходимый микроэлемент и суточная потребность человека оценивается в 88 мкг серебра.

Препараты серебра в низких дозах стимулируют восстановительные процессы в тканях макроорганизма, улучшают энергетический обмен [6]. Ранее даже предлагали использовать соединения серебра для профилактики и лечения ишемических состояний [81]. Высокодисперсное металлическое серебро обладает иммуномодулирующим свойством, сравнимым со стероидными гормонами. Отмечено повышение макрофагальной активности, стимуляция гуморальных иммунных реакций и стволовых клеток. Серебро значительно повышает специфическую защиту организма, что особенно выражено при низкой иммунной реактивности [82]. Также отмечено и стимулирующее действие ионов серебра на кроветворные органы с усилением окислительных процессов головного мозга в два раза, что улучшает его функцию. Под влиянием серебра повышается количество иммуноглобулинов классов А, М, G, и увеличивается процентное содержание абсолютного количества Т-лимфоцитов. Следовательно, ионы серебра могут активно участвовать и в имуннозащитой функции организма.

Более того, некоторые исследователи заметили, что в малых дозах серебро оказывает «омолаживающее» (по терминологии Л.А. Кульского) действие на кровь и благотворно влияет на ход физиологических процессов в организме [250-254, 208]. По данным А.В. Щербины [252], изучавшей изменение морфологии крови больных, лечившихся нитратом серебра, отмечалась стимуляция кроветворных органов, что проявлялось в исчезновении молодых форм нейтрофилов и появлении эозинофилов. Процентное соотношение элементов белой крови приходило в норму благодаря увеличению числа лимфоцитов и моноцитов. Наряду с этим наблюдалось увеличение числа эритроцитов и процента гемоглобина, а также замедление реакции оседания эритроцитов (РОЭ). После однократного введения больших доз серебра собакам и кроликам подкожно, внутримышечно или внутривенно возникает реакция со стороны лейкоцитов.

На кафедре физиологии человека и животных Киевского Госуниверситета изучалось влияние серебра на выработку условных рефлексов у животных; длительное употребление воды, содержащей 0,2 и 0,5 мг/л серебра вызывало увеличение головного мозга и содержание нуклеиновых кислот у подопытных животных [262]. Приведенные данные подтвердили содержащиеся в литературе данные о стимулирующем действии на организм малых доз серебра.

Сегодня все большее число разнообразных бактерий, атакующих внешние покровы и внутренние среды организма человека, оказываются устойчивыми к действию антибиотических препаратов и химических антисептиков. Адаптивная резистентность, позволяющая бактериям прекрасно выживать и оказывать болезнетворное действие в условиях применения антибатериальных препаратов, привела к резкому снижению эффективности антибиотикотерапии. Более того, некоторые компоненты антибиотиков стали необходимым элементом жизнедеятельности отдельных бактерий и основным субстратом бактериальных ферментов (например, пенициллаза у ряда стафилококков). Однажды приобретя антибиотикоустойчивость, бактерии способны передавать это свойство не только своему прямому потомству, но и через плазмиды сообщать устойчивость другим типам микробов. В борьбе с инфекционными заболеваниями и их осложнениями назревает кризис, обусловленный неэффективностью применения существующих антибиотиков. Возрастающая резистентность бактерий к различным антибиотикам и антисептикам в последние годы заставляет исследователей и практиков снова обращать внимание на олигодинамические свойства серебра.

В литературе имеются сообщения, что бактерии, устойчивые к пенициллину и биомицину, не обладают устойчивостью к серебру и его препаратам. Как показали исследования, серебро имеет несравненные преимущества перед всеми существующими антимикробными и противовирусными средствами.

В обзоре [178] автор пишет, что «соединения серебра широко используются сегодня как эффективные антибактериальные агенты для борьбы с патогенами (бактерии, вирусы и эукариотные микроорганизмы) в клинике и для гигиены в быту. Катионы серебра (Ag+) микробиоцидны при низких концентрациях и обычно используются для обработки ожоговых инфекций, ран и язв.

Серебро вообще практически «не имеет неблагоприятных эффектов для людей; аргирия (изменение окраски кожи из-за подкожного отложения металлического серебра) редка и повод главным образом для косметического беспокойства» - в одной из последних статей [188] однозначно показано, что «...интерес к серебру как препарату для обработки и лечения ран испытывает Ренессанс».

 

ЛИТЕРАТУРА

[6]        Савадян Э.Ш., Мельникова В.М., Беликов Г.П. Современные тенденции использования серебросодержащих антисептиков // Антибиотики и химиотерапия. - 1989. - т. 34. - №11. - С. 874-878

[32]       Кульский П.А. Серебряная вода.- 9-е изд., перераб. и доп.- К.: Наук.думка, 1987.- 134с

[34]      Von Crede. Ueber Erwarmungsgerathe fur frUhgeborene und schwachliche kleine Kinder. // Archiv fur Gynakologie, 1884. 24:128-147

[35]    Venita Jay. Ignaz Semmelweis and the Conquest of Puerperal Sepsis. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine: 1999. Vol. 123, No. 7, pp. 561-562.

[38]     Klasen H.J. A historical review of the use of silver in the treatment of burns. II. Renewed interest for silver. // Burns. 2000 Mar;26(2):131 -8.

[64]     Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е, пер. и доп. В трех томах. Том III. Неорганические и элементорганические соединения. Л., «Химия», 1976, 608 стр.

[66]    Toxicity And Fate Of Silver In The Environment. // Environmental Toxicology and Chemistry, V.17, N 4, April 1998, 539-649 pp.

[67]     Ratte HT. Bioaccumulation and toxicity of silver compounds: A review. // Environmental Toxicology And Chemistry; 1999.18 (1). 89 - 108.

[68]    Guggenbichler, J.P., M. Boswald, S.Lugauer, and T.Krall. A new technology of microdispersed silver in polyurethane induces antimicrobial activity in central venous catheters. // Infection, 1999, 27, Supp.1, 16-23

[77]     USEPA; Ambient Water Quality Criteria Doc: Silver p.vi (1980) EPA 440/5-80-071

[81]    Лазаренко Д.И., Чижов С.В., Козыревская Г.И., Гайдамакин Н.А., Ермаковский Н.Д. О токсичности воды, обогащенной ионами серебра // Гигиена и санитария. - 1964. - №2. - С. 98-100

[82]     Нежинская Г.И., Копейкин В.В., Гмиро В.Е. Иммунотропные свойства высокодисперсного металлического серебра. // Препринт №4 «Серебро в медицине и технике». - Новосибирск: Издательство СО РАМН. - 1995 . - С. 151-153.

[178]    Cervantes C, Chavez K, Vaca S. Mechanisms of bacterial resistance to heavy metals. // Rev Latinoam Microbiol. 1991 Jan-Mar;33(1):61 -70.

[188]    Ovington L.G. The truth about silver. // Ostomy Wound Manage. 2004 Sep;50 (9A Suppl): 1-10.

[189]    Just J., Szniolis A. // J. American Water Works Association, 1936, 28, N4, p.1192.

[198]    Demling RH, DeSanti L. Effects of silver on wound management. // Wounds. 2001;13 suppl.A(1): 4.

[199]    Monafo W, Moyer C. The treatment of extensive thermal burns with 0.5% silver nitrate solution in early treatment of severe burns. // Ann NY Acad Sci. 1968;150:937.

[200]    Fox C. Silver sulphadrazine - a new topical therapy for pseudomonas in burns. // Arch Surg. 1968;96:184.

[205]    Григорьева Л.В. - Водоподготовка и очистка промышленных стоков, 1973, вып..10, с.9-13

[207]    Войнар А.И. Микроэлементы в живой природе. М., «Высш. Школа», 1962.

[208]    Уэбб Л. Ингибиторы ферментов и метаболизма. М., «Мир», 1966, с.550.

[213]    Максименко И.П. // Консервная и плодоовощная промышленность, 1940, № 2, с.52

[214]    Кнафельман П.Ф. Серебро как консервант для пищевых продуктов. Автореферат канд. дис. Одесса, 1947.

[215]    Мойсеев С.В. Новый способ обеззараживания воды серебряным песком. М., Гострансиздат, 1932.

[216]    Пономарева О.Н. // Тезисы 7-й Свердл. Обл. науч.-практической конф. Фармацевтов. Свердловск, 1972, с.76.

[217]    Прозоровский А.С., Литвинова Г.П., Лямина В.К. // Труды 1-го Моск.мед.ин-та, 1968, т.61, с.95-97.

[218]    Луцет П.Г. - В кн.: Некоторые вопросы фармации. К., 1956, с.165-170

[219]    Космодамианский В.Н., Тутаева А.И. - Труды вакцино-сывороточ.совещ., 1936. М-Л., Биомедгиз, 1937.

[220]    Schmidt H.W. // Ophtalmologica, 1959, v.137, N3, p.214-217

[221]    Schmidt H.W. // Z. Gesamte Inn Med., 1961, v.16, N 1, s. 45-46